AG Mihm

Keimbahnvariationen in Typ-III-Interferon(IFN)-Genen und deren Bedeutung für die Progression von Tumorerkrankungen

Krebserkrankungen zeichnen sich durch unkontrolliertes und invasives Zellwachstum aus. Weltweit lag die Inzidenz der Erkrankungen im Jahr 2016 bei 17,2 Millionen, die Anzahl der Verstorbenen belief sich auf 8,9 Millionen (1).

Hanahan und Weinberg haben dysregulierte, transformierende Signalwege als ‚hallmarks of cancer‘ in einem Organisationsprinzip zusammengefasst (2). Die Suppression der wirtseigenen Immunabwehr wurde später als ein weiteres Prinzip hinzugefügt (2). Die Bedeutung der immunologischen Abwehr für die Progression von Krebserkrankungen wird durch die jüngsten Erfolge der Immuntherapie evident (3).

Dennoch sprechen nicht alle Patienten auf die neuen Immuntherapeutika an, so dass der Begriff ‚cancer immune responsiveness‘ geprägt wurde (4). Insbesondere die genetische Prädisposition des Patienten (Keimbahnvariationen), u.a. in Genen, die an Interferon(IFN)-stimulierten Signalwegen beteiligt sind, tragen zur Ansprechbarkeit bei (4). Unter den IFN-Genen nimmt das Typ III IFNL4 eine Sonderstellung ein: Während eine phylogenetisch ältere Variante, ΔG, für das funktionelle Protein codiert, führt die Variante TT über eine Leserahmenverschiebung zum knock-out (5,6). Dieser Keimbahnpolymorphismus, IFNL4 rs368234815 [TT/ΔG] (resp. IFNL4 rs11322783), ist Ausdruck einer gegenwärtigen Pseudogenisierung, die die Menschen in solche teilt, die IFN-λ4 zu exprimieren vermögen und solche, die es nicht können (7).

Die Verfügbarkeit von Datenbanken mit klinischen, demografischen wie auch experimentell an Patientenmaterial erhobenen genomweiten, molekulargenetischen Daten erlaubt umfangreiche Analysen multizentrischer Kollektive. Die Datenbank The Cancer Genome Atlas (TCGA) fasst Daten von mehr als 11.000 Patienten und 33 Tumorentitäten zusammen. Sequenzierungen des gesamten Exoms sind nicht nur von Tumorgewebe, sondern auch von korrespondierendem nicht-malignem Material verfügbar. Letzteres entspricht im Abgrenzung zum Tumorgenom dem Wirtsgenom.

Wissenschaftlicher Ansatz

Logo The Cancer Genome Atlas

Dieser Datenbank-basierte Ansatz möchte sich den Datenschatz des TCGA zunutze machen, um klinische Evidenz für oder gegen die Bedeutung der Variationen in den IFNL-Genen für die Progression von Tumorerkrankungen, z.B. das Überleben beim duktalen Pankreasadenokarzinom (PDAC) oder das Ansprechen auf eine Chemo- oder auf eine Radiotherapie bei verschiedenen Entitäten, zu finden.

Dieser Ansatz betrachtet Wirts- statt Tumordeterminanten für die Progression von Krebserkrankungen (NIH Genehmigung, project ID 20041).

  1. Fitzmaurice C, et al.Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer Groups, 1990 to 2016: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study. JAMA Oncol. 2018;4(11):1553-68.
  2. Hanahan D, et al.Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144(5):646-74.
  3. Yang Y.Cancer immunotherapy: harnessing the immune system to battle cancer. J Clin Invest. 2015;125(9):3335-7.
  4. Bedognetti D, et al.Toward a comprehensive view of cancer immune responsiveness: a synopsis from the SITC workshop. J Immunother Cancer. 2019;7(1):131.
  5. O'Brien TR, et al.IFN-lambda4: the paradoxical new member of the interferon lambda family. J Interferon Cytokine Res. 2014;34(11):829-38.
  6. Prokunina-Olsson L, et al.A variant upstream of IFNL3 (IL28B) creating a new interferon gene IFNL4 is associated with impaired clearance of hepatitis C virus. Nat Genet. 2013;45(2):164-71.
  7. Key FM, et al.Selection on a variant associated with improved viral clearance drives local, adaptive pseudogenization of interferon lambda 4 (IFNL4). PLoS Genet. 2014;10(10):e1004681.

Bei Interesse an einer Datenbank-basierten, nicht-experimentellen Doktorarbeit Anfragen unter: Tel: 0551 3968946 oder smihm(at)med.uni-goettingen.de.

Team

Arbeitsgruppenleiterin

Prof. Dr. rer. nat. Sabine Mihm

Kontaktinformationen

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  • Luca Maria Grothe (resident in anaesthesiology, doctoral candidate)
  • Henriette Huschka (MD student)
  • Mia Mala Hafemann (MD student)

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