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AG Ellenrieder

Molekulare Mechanismen in der Tumorprogression und Chemoresistenz im Pankreaskarzinom

Working group Ellenrieder: English version

Übergeordnetes Ziel der AG ist die Entwicklung eines besseren molekularen Verständnisses und die Etablierung neuer therapeutischer Strategien in der Behandlung des Pankreaskarzinoms. Im Mittelpunkt unseres Interesses stehen dabei spezifische Signal- und Transkriptionswege, die in der Entstehung, Progression und Therapieresistenz von Bedeutung sind und Potenzial für neue therapeutische Optionen bieten.

Forschungsschwerpunkte

Seit Jahren beschäftigt sich die AG Ellenrieder mit den epigenetisch und transkriptionell regulierten Mechanismen des Pankreaskarzinoms. Unser übergeordnetes Ziel ist die Entwicklung eines besseren molekularen Verständnisses und die Etablierung neuer therapeutischer Strategien in der Behandlung des Pankreaskarzinoms. Im Mittelpunkt unseres Interesses stehen dabei spezifische Signal- und Transkriptionswege, die in der Entstehung, Progression und Therapieresistenz von Bedeutung sind und Potenzial für neue therapeutische Optionen bieten. Deren Einfluss auf die Regulation der Genomdynamik and Genregulation spielen eine essenzielle Rolle in der Kontrolle des Tumorwachstums, der Plastizität und der Vermittlung von Chemoresistenz.

Serin/Threonin Kinase GSK3β

Von zentraler Bedeutung unserer aktuellen Forschungsaktivitäten ist die multifunktionelle Serin/Threonin Kinase GSK3β, die aufgrund ihrer breiten Substratspezifität an zahlreichen zellulären Prozessen, wie z.B. Glukosestoffwechsel, Proliferation und Stammzellidentität beteiligt ist. Im Pankreaskarzinom besitzt GSK3β vor allem onkogene Eigenschaften, die zur Ausbildung eines schlecht differenzierten, aggressiven und äußerst therapieresistenten Phänotyps führen, wenngleich die zugrundeliegenden Mechanismen nur unzureichend verstanden sind. Im Mittelpunkt unserer experimentellen Ansätze stehen Untersuchungen zur Regulation, Funktion und Resistenzvermittlung und die Etablierung neuer therapeutischer Strategien, die auf eine gezielte Inaktivierung GSK3β-induzierter Mechanismen abzielen. Dabei ist von besonderem Interesse, wie verschiedene epigenetische Veränderungen und Regulatoren der Chromatinstruktur die onkogene Funktion von GSK3β kontrollieren und als Prädiktor für die Wirksamkeit der GSK3β-Hemmung in der PDAC-Therapie dienen können. Im Rahmen der KFO5002 arbeiten wir hierfür eng mit unseren Kollaborationspartnern zusammen.

Familie der NFAT

Ein weiterer Schwerpunkt unserer AG fokussiert auf die Familie der NFAT (Nukleärer Faktor aktivierter T-Zellen) Transkriptionsfaktoren. Eine Überexpression und gesteigerte Aktivierung von NFATc1 findet sich in 70% invasiver Pankreaskarzinome. Eine wichtige Eigenschaft von NFAT ist die nukleäre Interaktion mit anderen Transkriptionsfaktoren (z.B. STAT3, Smad3 und c-Jun) oder Chromatin regulierenden Faktoren (z.B. CBP, Brg1 oder EZH2), mit deren Hilfe NFAT Proteine die Targetgenauswahl und die Qualität der Generegulation (Aktivierung vs. Repression) definieren. Ein zentraler Aspekt unserer Forschungsaktivitäten ist die Identifikation und Charakterisierung nukleärer NFAT Komplexe in der Genregulation während der Initiation und Progression des Pankreaskarzinoms.

Methoden

Zur Beantwortung unserer Fragestellungen nutzen wir vielfältige methodische Ansätze. Dazu gehören genetisch modifizierter Mausmodelle als auch patient derived xenograft (PDX) Modelle. Zur weiteren Analyse stehen hierfür Patientendaten und molekulare Analysen aus dem Pankreasprogramm (MolPAC) sowie umfassende Analysen in der Zusammenarbeit mit der KFO 5002 zu Verfügung. Des Weiteren nutzen wir eine Vielzahl von biochemischen und molekularen Methoden als auch Sequenzierungen (RNA, ChIP, ATAC) zur Charakterisierung von Signalwegen, der Regulation von Transkription und Chromatinkomplexen.

ER-Stress Mechanismen im Rahmen von NAFLD

Ein weiterer Schwerpunkt unserer Forschung beschäftigt sich unser Labor mit der der nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD). Hierbei kommt durch primär zu einer Akkumulierung von Fett in Hepatozyten (Steatosis). Bei einem Fortschreiten der Erkrankung kommt es durch inflammatorische Prozesse zu einer Steatohepatitis (NASH) bis hin zur Progression zur Leberzirrhose und der Entwicklung eines Hepatozellulären Karzinom. Ein wichtiger Mechanismus in der der Progression der NAFLD ist das Auslösen von Stress im endoplasmatischen Retikulum (ER). Das ER ist eine intrazelluläre Organelle, die unter anderem die Funktion der Proteinfaltung hat. Verschiedene Faktoren können zur Induktion spezifischer ER-Stress-Signalwegen führen, im Falle der NAFLD sind Fettsäuren von wichtiger Bedeutung. Infolgedessen kommt es zur Aktivierung unterschiedlicher Signalkaskaden u.a. zur Induktion des Inflammasoms. In unserem Labor sind wir insbesondere daran interessiert, wie man die Beeinflussung von ER-Stress in der Therapie der NAFLD nutzen kann, um ein Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern. Hierbei ist vor allem von Interesse wie verschiedene Faktoren wie NFAT mit diesen Prozessen interagieren. Darüber hinaus untersuchen wir Rolle von NFAT und sein Zusammenspiel mit ER-Stress Signalwegen bei anderen Krebsarten wie dem Pankreaskarzinom. Zur Erforschung dieser nutzen wir verschiedene genetisch modifizierter Mausmodelle, sowie zur Induktion einer NAFLD unterschiedliche etablierte Modelle wie die Western-Diet oder die Induktion durch TAA (Thioacetamide). Zusätzliche wird eine Vielzahl an unterschiedlichen biochemischen und molekularen Methoden als auch Sequenzierungen zur Analyse verwendet.

Bei Interesse an Laborrotationen, Bachelor- oder Master- sowie Doktorarbeiten Anfrage unter: Tel: 0551 3962301 oder volker.ellenrieder(at)med.uni-goettingen.de und geske.schmidt(at)med.uni-goettingen.de.